El estudio de la esclerosis lateral amiotrófica ha identificado alteraciones genéticas relacionadas con la aparición de la enfermedad en algunos de los casos. Esto supone que la ELA puede ser una enfermedad genética. Además, se han encontrado varios casos de ELA dentro de una misma familia, lo que se relaciona con la existencia de una ELA hereditaria. Pero ambos conceptos no siempre tienen una relación directa.
Una enfermedad genética es aquella en la que hay una alteración en el ADN. Aunque en la mayoría de los casos el origen de la ELA no está claro, hay aproximadamente un 10% con alteraciones genéticas identificadas. Es decir, se han encontrado los genes que están alterados y han promovido la aparición de la enfermedad sin que haya otros casos de ELA en la familia. Por ello son ELA esporádica con alteraciones genéticas adquiridas. La implicación de estos genes en que se desarrolle la ELA puede ser muy variable. Algunos tienen mucho peso, mientras que otros solo generan susceptibilidad que sumada a posibles interacciones con el ambiente lleven a producir la aparición de la ELA.
Para que esas alteraciones genéticas causen una ELA familiar o hereditaria tiene que darse una condición fundamental: que se encuentran en todas las células del cuerpo. Si las modificaciones genéticas se han producido solamente en las neuronas que después han llevado a la enfermedad, los descendientes no las heredarán, como es el caso de la ELA esporádica. Para heredarlas, las alteraciones deben estar también en los gametos (óvulos o espermatozoides), con lo que la siguiente generación, tendrá alrededor de un 50% de posibilidades de heredar una copia con las alteraciones que podrían hacer que se desarrollase la ELA.
La ELA familiar supone del 5 al 10% de los casos y de media se comienza a desarrollar 5 años antes que la ELA esporádica. En 1993 se descubrió el primer gen implicado en el desarrollo de la ELA, SOD1. Desde entonces se han identificado más de una treintena, explicando aproximadamente el 75% de los casos de ELA familiar. En general, tiene un patrón de herencia autosómico dominante, por lo que una sola copia sería suficiente para promover la aparición de la enfermedad y no se encuentra ligado al cromosoma X (relacionado con el sexo). Sin embargo, sí que se han encontrado algunos raros casos en los que la transmisión estaba ligada al cromosoma X o era recesiva (se necesita una copia alterada de cada progenitor).
Además, muchas de las mutaciones genéticas implicadas en la ELA también se han encontrado en las raras formas de ELA juvenil (se desarrolla antes de los 25 años). Estas formas pueden ser o no debidas a la herencia pero a diferencia de la ELA esporádica, el 40% pueden ser relacionadas con alteraciones genéticas.
Es importante incorporar otro concepto genético: la penetrancia, que es la proporción de una población que va a terminar manifestando los efectos de un gen. En el caso de los genes relacionados con la ELA, la penetrancia puede no ser total e incluso portando una copia de un gen mutado, podría llegar a no desarrollarse. Por ejemplo, la mutación del gen SOD1A4V tiene una penetrancia del 91%. Sin embargo, la mutación SOD1I113T cambia el porcentaje de penetrancia con la edad (50% a los 60 años, 88% a los 80).
Por tanto, existe una importante diferencia entre alteraciones genéticas de la ELA y que sea necesariamente por ello una ELA hereditaria. E incluso en su forma familiar, se pueden encontrar diferentes patrones de herencia y probabilidades de desarrollo de la enfermedad (penetrancia) que deberán ser tenidos en cuenta a la hora de pensar en test genéticos.
