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Con los numerosos proyectos científicos que hay trabajando en ello, es sorprendente que no se haya conseguido ninguna terapia que pueda atajar la ELA desde su raíz. Una primera idea que hay que tener en cuenta es que, aunque usemos sólo un nombre, la Esclerosis Lateral Amiotrófica es una patología que los especialistas están empezando a mirar cada vez más como un grupo de enfermedades con unas características comunes, no como una enfermedad única.

Dentro de la gran variedad de situaciones fisiopatológicas dentro de la ELA, la mayoría de los afectados por esta enfermedad presentan en sus motoneuronas agregaciones patológicas de una proteína llamada TDP-43. En algunos casos, esta agregación está ligada a unas mutaciones en el gen que codifica para esta proteína, pero, en la mayoría de los casos, la causa de la agregación es indirecta y provocada por todos los problemas que se acumulan en las motoneuronas de enfermos de ELA. Paralelamente, aunque la acumulación de esta proteína no sea siempre la desencadenante inicial de la enfermedad, se ha comprobado que es un factor crítico en la evolución de la enfermedad en todos los casos.

El caso de TDP-43

Ponemos de manifiesto el caso de TDP-43 porque es un claro ejemplo de que, aun sabiendo dónde atacar terapéuticamente, no siempre es sencillo hacerlo. Esta proteína, normalmente se encuentra en el núcleo de las células, donde ayuda a que la información genética sea transcrita correctamente y la célula pueda funcionar de manera óptima. Tal y como hemos dicho anteriormente, en la ELA se producen agregados de TDP-43 que se asocian a un efecto tóxico en las células, pero estos agregados no se producen en el núcleo sino en el citoplasma celular.

En el laboratorio han comprobado que, cuando se obliga a las células a tener mayor cantidad de TDP-43 de lo normal, se reproduce el efecto de exportación fuera del núcleo y su agregación, lo que produce la muerte de esas células. TDP-43 tiene una estructura en la que dos regiones, esenciales para su función, se unen, por lo que se denomina “puente salino”. Si se fuerza a las células a tener grandes cantidades de TDP-43, pero con el puente salino roto, hay muchas menos células muertas. Esto indica que ese puente salino es esencial para que el exceso de TDP-43 resulte tóxico. Además, han comprobado que, al eliminar ese puente salino, hace que el reciclaje de la proteína TDP-43 sea más rápido, lo que facilita que no se acumule en las células. Parece entonces obvio que podría buscarse una terapia que fuera capaz de romper ese puente salino para evitar la toxicidad.

La respuesta parece fácil: generar una medicación que rompa ese puente para evitar que TDP-43 se vuelva tóxica. Pero hay un inconveniente. Si se elimina ese puente salino, no sólo se bloquea la toxicidad de la proteína, sino también su función normal. Efectivamente, ese puente es necesario para que TDP-43 funcione. Y no hay que olvidar que, si TDP-43 no funciona, la información genética de las células no se transcribe correctamente. Así, los animales en los que se ha eliminado el puente salino de TDP-43 tienen una movilidad reducida y dificultades en el desarrollo.

Esto indica que, lo mismo que hace que esta proteína llegue a ser tóxica si pasa de ciertos niveles, es lo que la hace funcionar y lo que mantienen activas las células. Por lo tanto, lo que podría haber sido un punto terapéutico prometedor se convierte así en un callejón sin salida. Afortunadamente, este no el único camino para atacar a la ELA y múltiples vías alternativas se están estudiando y, cuanto más sabemos alrededor de la naturaleza biológica de esta enfermedad, más opciones hay de encontrar los tratamientos que esperamos den soluciones en el plazo más breve posible.

Luis de Navas. PhD. Responsable de Investigación de la Fundación Francisco Luzón

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