Una de las características destacadas de la ELA es que, en la inmensa mayoría de pacientes, se encuentran acumulaciones de la proteína TDP-43 dentro de sus motoneuronas. Esta proteína tiene un papel muy importante en el núcleo de las células actuando en la correcta traducción de la información contenida en los genes. Además, hay un porcentaje considerable de casos de ELA familiar en los que la ELA está directamente relacionada con alguna mutación en esta proteína.

Ya hemos destacado previamente como la estructura de TDP-43 está ligada a su capacidad para funcionar correctamente y, al mismo tiempo, a su capacidad de formar agregados y su toxicidad para la célula. Ahora, han publicado un trabajo en el que profundizan en la capacidad de agregación de TDP-43 y su relación con la toxicidad celular. Las conclusiones a las que llegan son realmente interesantes y mejoran el conocimiento sobre el que basar futuras terapias para la ELA.

La relación entre la agregación de TDP-43 y su toxicidad no es completamente directa. Hay mutaciones de TDP-43 que no producen agregación y, sin embargo, provocan el desarrollo de la ELA. Un ejemplo es la mutación que impide que TDP-43 se transfiera al núcleo y se acumule en el citoplasma de las células, pero sin agregarse. Por lo tanto, la agregación no es la responsable única de que TDP-43 tenga un papel en el desarrollo de la ELA. Para arrojar un poco de luz en este problema, en el nuevo estudio realizado entre investigadores de Barcelona y Roma han analizado en detalle un conjunto de mutaciones localizadas en una región concreta de TDP-43. De sus conclusiones se aprecia que los agregados de esta proteína pueden ser de dos tipos, uno de los cuales no es tóxico mientras que el otro sí. La diferencia entre ambos tipos radica en el tamaño y la consistencia además de su localización en la célula.

Han encontrado que hay mutaciones que hacen que se produzcan agregados de TDP-43 de gran tamaño, muy sólidos y alejados del núcleo y estos son los que, sorprendentemente, no son tóxicos e, incluso, resultan protectores. Sin embargo, otras mutaciones producen agregados más pequeños, localizados cerca del núcleo y con una consistencia más líquida, que resultan fatales para las células.

Dado que este estudio está realizado usando levaduras como modelo celular, habría que confirmar los resultados en células de mamífero y modelos animales, pero abre la puerta a entender mejor qué es lo que convierte la agregación de proteínas en un fenómeno neurodegenerativo y, por lo tanto, a buscar la estrategia y los puntos donde el ataque terapéutico sea más eficaz.