Desde que en 1995 se aprobara el uso de Riluzol para el tratamiento de la ELA, no ha habido en Europa ningún otro tratamiento que haya demostrado ser seguro, tolerable y eficaz. Fuera de Europa se ha aprobado el uso también del Edaravone. Pero los ensayos clínicos que se hicieron con ese tratamiento no daban suficientes garantías a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, de sus siglas en inglés) para ser aprobado. Sin embargo, durante largos años se han realizado multitud de ensayos clínicos en busca de tratamientos contra la ELA.
Recientemente se ha publicado un estudio dirigido por los Dres. James Shorter y Heike J. Wobst en el que se revisan de una manera muy clara la información general publicada sobre los ensayos clínicos en ELA hechos hasta el momento. Dada la importancia de este trabajo para la comunidad de afectados por la ELA, trataremos de hacer un breve resume del mismo aquí.
Primeramente, clasifican los ensayos clínicos realizados según su modo de acción para ir analizando como cada estrategia ha progresado. Todo ello lo resumen en una tabla muy clara y que podéis ver aquí traducida.
| Modalidad | nombre del medicamento | Mecanismo de acción | Fase/ Resultado | Indicador primario | |
| Anti inflamatorios/moduladores del sistema inmune | |||||
| Anticuerpo | Tocilizumab | anticuerpo contra IL-6R | fase 2 | Seguridad, tolerabilidad | |
| Polipéptido | ACTH/Acthar gel | ACTH-estimulador de la liberación de glucocorticoides | fase 2, detenido | Escala ALSFRS-R | |
| Polipéptido | IL-2 | Promueve la diferenciación de linfocitos T reguladores (Treg) | fase 2 | Supervivencia | |
| Molécula pequeña | Ibudilast | Inhibidor de PDE, suprime la activación proinflamatoria glial | fase 2 | Seguridad, tolerabilidad | |
| Molécula pequeña | Pentoxifilina | Inhibidor dePDE | fase 3, fallido | Supervivencia | |
| Molécula pequeña | Masitinib | inhibidor de CSF-1R/c-kit, suprime la activación y proliferación microglial | fase 2/3 | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | NP001 | Forma estabilizada de clorito sódico, inhibe la expresión de NF-κB y la producción de IL-1β | fase 2, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Talidomida | Suprime la producción de TNF-α | fase 2, fallido | Escalas ALSFRS-R y Test funcional pulmonar | |
| Péptido mimético | Acetato glatirámero | Trampa de MBP, modula la reactividad de las células T | fase 2, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | CC100 | Éster fenetíl de ácido cafeico, suprime la señalización de MAPK y NF-κB | fase 1 | Seguridad, tolerabilidad | |
| Molécula pequeña | Fingolimod | Agonista de S1PR1, reduce los linfocitos circulantes | fase 2 | Escalas ALSFRS-R y Capacidad Vital Supina | |
| Molécula pequeña | Minociclina | Suprime la activación proinflamatoria glial | fase 3, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | pioglitazona | agonista de PPAR-γ, suprime la señal de NF-κB | fase 2, fallido | Supervivencia general | |
| Molécula pequeña | DNL747 | inhibidor de RIPK1, suprime la producción de citoquinas microgliales proinflamatorias | fase 1 | Seguridad, tolerabilidad | |
| Molécula pequeña | Fasudil | Inhibidor de ROCK, suprime la producción de citoquinas microgliales proinflamatorias | fase 2A | Seguridad, tolerabilidad | |
| Molécula pequeña | Ono-2506 | Ácido arúndico, modula la actividad de los astrocitos | fase 2, fallido | Capacidad Vital Supina | |
| Proteína | Anakinra | Antagonista del receptor de IL-1 | fase 1 | Seguridad, tolerabilidad | |
| Nanoburbujas | RNS60 | Suprime la NF-κB microglial | fase 2 | Escala ALSFRS-R | |
| Antiexcitatorios | |||||
| Molécula pequeña | Riluzol | Reduce la neurotransmisión glutamatérgica, bloquea los canales de sodio | Aprobado | Supervivencia sin traqueostomía | |
| Molécula pequeña | Retigabina | Agonista de los canales de potasio | fase 2 | Inhibición intracortical de intervalo corto | |
| Molécula pequeña | Memantina | Antagonista del receptor NMDA | fase 2, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Talampanel | Antagonista del receptor AMPA | fase 2, fallido | Fuerza isométrica del brazo | |
| Molécula pequeña | Perampanel | Antagonista del receptor AMPA | fase 2 | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Mexiletina | Bloqueador del canal de sodio | fase 2, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Ceftriaxona | Incrementa el Transportador de Aminoácidos Excitatorios 2 en los astrocitos | fase 3, fallido | Supervivencia coprimaria y Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Celecoxib | Inhibidor de COX2, suprime la liberación de glutamato de los astrocitos | fase 2, fallido | Contracción isométrica voluntaria máxima | |
| Molécula pequeña | Lamotrigina | Bloqueador del canal de sodio | fase 2, fallido | Escala de Norris | |
| Molécula pequeña | Nimodipina | Bloqueador del canal de calcio | fase 2, fallido | Capacidad Vital Forzada | |
| Molécula pequeña | Gabapentina | Bloqueador de la síntesis de glutamato, bloqueador de canales de calcio | fase 3, fallido | fuerza muscular de brazos | |
| Antioxidantes | |||||
| Molécula pequeña | Edaravone | Secuestrador de radicales libres | Aprobado (No en Europa) | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Epi‐589 | Modula los niveles de glutatión | fase 2 | Seguridad | |
| Molécula pequeña | N‐Acetylcysteina | Secuestrador de radicales de oxígeno (precursor de glutatión) | fase 2, fallido | Supervivencia | |
| Vitamina | Vitamina E | Secuestrador de radicales de oxígeno | fase 2, fallido | Puntuación de Norris, supervivencia | |
| Molécula pequeña | Coenzyma Q10 | Secuestrador de radicales de oxígeno, cofactor mitocondrial de la cadena transportadora de electrones | fase 2, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Selegilina | Inhibidor de MAO-B; actividad catalasa | fase 2, fallido | Escala AALSRS | |
| Molécula pequeña | Rasagilina | Inhibidor de MAO-B | fase 2, fallido | tiempo a la muerte, escala ALSFRS-R | |
| Terapias contra SOD1 | |||||
| Molécula pequeña | Cu(II)-ATSM | Elimina SOD1 mal plegado | fase 1/2 | seguridad y tolerabilidad | |
| Oligonucleótido antisentido | BIIB067 | Reduce los niveles de SOD1 mutante | fase 3 | Escala ALSFRS-R, marcadores moleculares | |
| Molécula pequeña | Pirimetamina | reduce los niveles de SOD1 | fase 1/2 | cambio en SOD1 en fluido cefalíco y espinal | |
| Aglutinantes de Troponina | |||||
| Molécula pequeña | Levosimendan | Activador de la troponina muscular | fase 3 | Capacidad Vital Supina | |
| Molécula pequeña | Tirasemtiv | Activador de la troponina en músculo esquelético rápido | fase 3, fallido | Capacidad Vital Supina | |
| Molécula pequeña | CK-2127107 | Activador de la troponina en músculo esquelético rápido | fase 2 | Capacidad Vital Supina | |
| Factores (Neuro)tróficos | |||||
| Polipéptido | IGF-1 | IGF-1 humana recombinante | fase 3, fallido | Escala AALSRS | |
| Molécula pequeña | Xaliproden | Agonista 5-HT1A, potenciador del factor neurotrófico no peptídico. | fase 3, fallido | Supervivencia | |
| Polipéptido | EPO | Eritropoietina humana recombinante | fase 3, fallido | Supervivencia | |
| Polipéptido | BDNF | BDNF humana recombinante | fase 3, fallido | Capacidad Vital Forzada | |
| Péptido | GM604 | Fragmento peptídico de factor motoneurotrófico | fase 2A | Seguridad, tolerabilidad y biomarcadores | |
| Polipéptido | CNTF | CNTF humano recombinante | fase 2/3, fallido | Fuerza muscular isométrica, Capacidad Vital Forzada | |
| Plásmido | SB509 | Factor de transcripción ZFP para la expresión de VEFG | fase 2 | Escala ALSFRS-R | |
| Plásmido | VM202 | Expresión de HGF | Fase 1/2 | seguridad y tolerabilidad | |
| Plásmido | Snn0029 | Expresión de VEGF165 | Fase 1/2 | seguridad y tolerabilidad | |
| Polipéptido | KP-100 | HGF humano recombinante | Fase 1 | seguridad y tolerabilidad | |
| Células madre | Nurown | Células madre autólogas de la médula osea cultivadas exvivo para inducir su producción de factores neurotróficos | fase 3 | Escala ALSFRS-R | |
| Células madre | TCIM/ELA II | infusión intramuscular de células madre de médula ósea autólogas | fase 2 | Seguridad. Evolución del proceso patológico en diferentes músculos. | |
| Moduladores de la función mitocondrial | |||||
| Molécula pequeña | Dexpramipexole | Inhibe el poro de transición de pearmibilidad mitocondrial | fase 3, fallido | Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia | |
| Molécula pequeña | Olexosime | Inhibe el poro de transición de pearmibilidad mitocondrial | fase 2/3, fallido | Supervivencia a los 18 meses | |
| Molécula pequeña | Creatina | Incrementa la producción de ATP mitocondrial | fase 2, fallido | Supervivencia y Contracción isométrica voluntaria máxima | |
| Molécula pequeña | L-Acetil-Carnitina | Transporta ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial | fase 2 | Pérdida de autosuficiencia | |
| Inductores de autofagia | |||||
| Molécula pequeña | Litio | Inhibidor de inositol monofosfato | fase 3, fallido | Supervivencia | |
| Molécula pequeña | Rapamicina | Inhibidor de TOR | fase 2 | Número Treg | |
| Molécula pequeña | Tamoxifeno | Incrementa la beclina-1 | fase 2 | Fuerza del brazo | |
| Otras estrategias terapéuticas | |||||
| Anticuerpo | Ozanezumab | Anticuerpo contra NOGO-A | fase 2, fallido | Ranking combinado de la escala ALSFRS-R y semanas de supervivencia | |
| Molécula pequeña | GDC-0134 | Inhibidor de DLK, suprime la respuesta de estrés dependiente de JNK | fase 1 | seguridad y tolerabilidad | |
| N/A | YAM80 | N/A | fase 2 | seguridad y escala ALSFRS-R | |
| Vitamina | Metilcobalamina | activa la vitamina B12, disminuye los niveles de homocisteína | fase 2/3, fallido | Supervivencia y escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Pimozida | Bloqueante de canales de calcio tipo T, potenciador de las conexiones neuromusculares | fase 2 | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Omigapil/TCH346 | Antiapoptótico, se une a LA GAPDH | fase 2/3, fallido | Escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Deferiprona | Quelante de metal de hierro | fase 2/3 | Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia | |
| Molécula pequeña | AMX0035 | Activador de las proteínas de choque térmico | fase 2 | Seguridad, tolerabilidad y escala ALSFRS-R | |
| Molécula pequeña | Arimoclomol | Induce la expresión de proteínas de choque térmico | fase 3 | Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia | |
| Molécula pequeña | EH301 | Nicotinamida Ribósido, dispara los niveles de NAD+ | fase 2 | Escala ALSFRS-R | |
| Oligonucleótido antisentido | BIIB078 | Oligonucleótido dirigido contra C9orf72 | fase 1 | seguridad y tolerabilidad | |
| Molécula pequeña | MD1003 | Alta dosis de biotina, favorece la mielinización | fase 2 | Seguridad, tolerabilidad y panel hematológico | |
| Células madre | AstroRX | Transplante de astrocitos derivados de células madre embrionarias. | fase 1/2 | Seguridad y tolerabilidad. Escala ALSFRS-R | |
Del análisis de la situación general sacan además una serie de hipótesis sobre porqué la tasa de fracasos en esta lista es excesiva. Según sus observaciones, hay varias posibles causas que hayan abocado a tan pobres resultados. Entre estas razones estaría la limitada disponibilidad hasta hace poco de modelos preclínicos. El modelo más usado ha sido el ratón transgénico SOD1. Pero solo el 10% de los casos familiares y el 1% de los esporádicos de ELA tienen mutado ese gen. Además, en los experimentos preclínicos es frecuente que el tratamiento comience antes del inicio de los síntomas de la patología. Esta situación no es la que se produce en la clínica.
Apuntan también a la posibilidad de que haya una contribución debida a defectos en el diseño de los ensayos clínicos. La ELA es una enfermedad muy heterogénea, tanto a nivel genético como a nivel de su desarrollo. Desde que en 1993 se descubrió que SOD1 era una de las causas genéticas de la ELA, otros 30 genes han ido apareciendo asociados a la enfermedad. Esto parecería indicar distintos mecanismos que conducen a la enfermedad. Sin embargo, las diferentes posibles poblaciones de pacientes según sus características genéticas no se encuentran en los criterios de inclusión o exclusión de los ensayos. Esto podría estar camuflando la eficacia en parte de los pacientes.
Además, podría darse el caso de que los agentes terapéuticos no estén alcanzando niveles de exposición adecuados. Por ejemplo, el que algunos agentes antioxidantes alcancen el cerebro podría haber dificultado los ensayos con antioxidantes. O, en el caso del factor CNTF, su vida media es de menos de tres minutos al administrarse intravenosamente. Y otros componentes necesarios para que algunos medicamentos se transporten adecuadamente son poco tolerados por los pacientes. Es por lo tanto necesario que se encuentren biomarcadores adecuados que nos permitan detectar estas situaciones.
En este artículo hacen mención también a que hay actualmente una serie de estrategias que están cambiando este panorama. Un primer ejemplo es el de la terapia génica. El uso de lo que se llaman oligonucleótidos antisentido está siendo aplicado para mutaciones en SOD1, C9orf72, FUS o STMN2.
Dado que TDP-43 se acumula en unos conglomerados tóxicos en las motoneuronas de los pacientes de ELA, se están probando también pequeñas moléculas que cambian el número, tamaño y composición de esos acúmulos.
La agregación de proteínas está también siendo probada con el uso de medicamentos que activan ciertos mecanismos celulares que desagregan proteínas. O también, se está intentando bloquear el paso de proteínas del núcleo al citoplasma para evitar esos agregados.
Como conclusión, destacan la necesidad de identificar los problemas que hayan podido darse históricamente en los ensayos de tratamientos para la ELA. Además de encontrar buenos biomarcadores que segreguen a los pacientes en grupos y faciliten el seguimiento de los efectos de cada tratamiento. Adicionalmente, la aparición de nuevas estrategias para identificar los posibles tratamientos podría aportar más esperanza de encontrar más tratamientos y más efectivos en el futuro.