Una revisión de los ensayos clínicos en ELA

por | Feb 19, 2020 | Investigación | 0 Comentarios

Desde que en 1995 se aprobara el uso de Riluzol para el tratamiento de la ELA, no ha habido en Europa ningún otro tratamiento que haya demostrado ser seguro, tolerable y eficaz. Fuera de Europa se ha aprobado el uso también del Edaravone. Pero los ensayos clínicos que se hicieron con ese tratamiento no daban suficientes garantías a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, de sus siglas en inglés) para ser aprobado. Sin embargo, durante largos años se han realizado multitud de ensayos clínicos en busca de tratamientos contra la ELA.

Recientemente se ha publicado un estudio dirigido por los Dres. James Shorter y Heike J. Wobst en el que se revisan de una manera muy clara la información general publicada sobre los ensayos clínicos en ELA hechos hasta el momento. Dada la importancia de este trabajo para la comunidad de afectados por la ELA, trataremos de hacer un breve resume del mismo aquí.

Primeramente, clasifican los ensayos clínicos realizados según su modo de acción para ir analizando como cada estrategia ha progresado. Todo ello lo resumen en una tabla muy clara y que podéis ver aquí traducida.

Modalidad nombre del medicamento Mecanismo de acción Fase/ Resultado Indicador primario
Anti inflamatorios/moduladores del sistema inmune
Anticuerpo Tocilizumab anticuerpo contra IL-6R fase 2 Seguridad, tolerabilidad
Polipéptido ACTH/Acthar gel ACTH-estimulador de la liberación de glucocorticoides fase 2, detenido Escala ALSFRS-R
Polipéptido IL-2 Promueve la diferenciación de linfocitos T reguladores (Treg) fase 2 Supervivencia
Molécula pequeña Ibudilast Inhibidor de PDE, suprime la activación proinflamatoria glial fase 2 Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña Pentoxifilina Inhibidor dePDE fase 3, fallido Supervivencia
Molécula pequeña Masitinib inhibidor de CSF-1R/c-kit, suprime la activación y proliferación microglial fase 2/3 Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña NP001 Forma estabilizada de clorito sódico, inhibe la expresión de NF-κB y la producción de IL-1β fase 2, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Talidomida Suprime la producción de TNF-α fase 2, fallido Escalas ALSFRS-R y Test funcional pulmonar
Péptido mimético Acetato glatirámero Trampa de MBP, modula la reactividad de las células T fase 2, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña CC100 Éster fenetíl de ácido cafeico, suprime la señalización de MAPK y NF-κB fase 1 Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña Fingolimod Agonista de S1PR1, reduce los linfocitos circulantes fase 2 Escalas ALSFRS-R y Capacidad Vital Supina
Molécula pequeña Minociclina Suprime la activación proinflamatoria glial fase 3, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña pioglitazona agonista de PPAR-γ, suprime la señal de NF-κB fase 2, fallido Supervivencia general
Molécula pequeña DNL747 inhibidor de RIPK1, suprime la producción de citoquinas microgliales proinflamatorias fase 1 Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña Fasudil Inhibidor de ROCK, suprime la producción de citoquinas microgliales proinflamatorias fase 2A Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña Ono-2506 Ácido arúndico, modula la actividad de los astrocitos fase 2, fallido Capacidad Vital Supina
Proteína Anakinra Antagonista del receptor de IL-1 fase 1 Seguridad, tolerabilidad
Nanoburbujas RNS60 Suprime la NF-κB microglial fase 2 Escala ALSFRS-R
Antiexcitatorios
Molécula pequeña Riluzol Reduce la neurotransmisión glutamatérgica, bloquea los canales de sodio Aprobado Supervivencia sin traqueostomía
Molécula pequeña Retigabina Agonista de los canales de potasio fase 2 Inhibición intracortical de intervalo corto
Molécula pequeña Memantina Antagonista del receptor NMDA fase 2, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Talampanel Antagonista del receptor AMPA fase 2, fallido Fuerza isométrica del brazo
Molécula pequeña Perampanel Antagonista del receptor AMPA fase 2 Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Mexiletina Bloqueador del canal de sodio fase 2, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Ceftriaxona Incrementa el Transportador de Aminoácidos Excitatorios 2 en los astrocitos fase 3, fallido Supervivencia coprimaria y Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Celecoxib Inhibidor de COX2, suprime la liberación de glutamato de los astrocitos fase 2, fallido Contracción isométrica voluntaria máxima
Molécula pequeña Lamotrigina Bloqueador del canal de sodio fase 2, fallido Escala de Norris
Molécula pequeña Nimodipina Bloqueador del canal de calcio fase 2, fallido Capacidad Vital Forzada
Molécula pequeña Gabapentina Bloqueador de la síntesis de glutamato, bloqueador de canales de calcio fase 3, fallido fuerza muscular de brazos
Antioxidantes
Molécula pequeña Edaravone Secuestrador de radicales libres Aprobado (No en Europa) Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Epi‐589 Modula los niveles de glutatión fase 2 Seguridad
Molécula pequeña N‐Acetylcysteina Secuestrador de radicales de oxígeno (precursor de glutatión) fase 2, fallido Supervivencia
Vitamina Vitamina E Secuestrador de radicales de oxígeno fase 2, fallido Puntuación de Norris, supervivencia
Molécula pequeña Coenzyma Q10 Secuestrador de radicales de oxígeno, cofactor mitocondrial de la cadena transportadora de electrones fase 2, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Selegilina Inhibidor de MAO-B; actividad catalasa fase 2, fallido Escala AALSRS
Molécula pequeña Rasagilina Inhibidor de MAO-B fase 2, fallido tiempo a la muerte, escala ALSFRS-R
Terapias contra SOD1
Molécula pequeña Cu(II)-ATSM Elimina SOD1 mal plegado fase 1/2 seguridad y tolerabilidad
Oligonucleótido antisentido BIIB067 Reduce los niveles de SOD1 mutante fase 3 Escala ALSFRS-R, marcadores moleculares
Molécula pequeña Pirimetamina reduce los niveles de SOD1 fase 1/2 cambio en SOD1 en fluido cefalíco y espinal
Aglutinantes de Troponina
Molécula pequeña Levosimendan Activador de la troponina muscular fase 3 Capacidad Vital Supina
Molécula pequeña Tirasemtiv Activador de la troponina en músculo esquelético rápido fase 3, fallido Capacidad Vital Supina
Molécula pequeña CK-2127107 Activador de la troponina en músculo esquelético rápido fase 2 Capacidad Vital Supina
Factores (Neuro)tróficos
Polipéptido IGF-1 IGF-1 humana recombinante fase 3, fallido Escala AALSRS
Molécula pequeña Xaliproden Agonista 5-HT1A, potenciador del factor neurotrófico no peptídico. fase 3, fallido Supervivencia
Polipéptido EPO Eritropoietina humana recombinante fase 3, fallido Supervivencia
Polipéptido BDNF BDNF humana recombinante fase 3, fallido Capacidad Vital Forzada
Péptido GM604 Fragmento peptídico de factor motoneurotrófico fase 2A Seguridad, tolerabilidad y biomarcadores
Polipéptido CNTF CNTF humano recombinante fase 2/3, fallido Fuerza muscular isométrica, Capacidad Vital Forzada
Plásmido SB509 Factor de transcripción ZFP para la expresión de VEFG fase 2 Escala ALSFRS-R
Plásmido VM202 Expresión de HGF Fase 1/2 seguridad y tolerabilidad
Plásmido Snn0029 Expresión de VEGF165 Fase 1/2 seguridad y tolerabilidad
Polipéptido KP-100 HGF humano recombinante Fase 1 seguridad y tolerabilidad
Células madre Nurown Células madre autólogas de la médula osea cultivadas exvivo para inducir su producción de factores neurotróficos fase 3 Escala ALSFRS-R
Células madre TCIM/ELA II infusión intramuscular de células madre de médula ósea autólogas fase 2 Seguridad. Evolución del proceso patológico en diferentes músculos.
Moduladores de la función mitocondrial
Molécula pequeña Dexpramipexole Inhibe el poro de transición de pearmibilidad mitocondrial fase 3, fallido Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia
Molécula pequeña Olexosime Inhibe el poro de transición de pearmibilidad mitocondrial fase 2/3, fallido Supervivencia a los 18 meses
Molécula pequeña Creatina Incrementa la producción de ATP mitocondrial fase 2, fallido Supervivencia y Contracción isométrica voluntaria máxima
Molécula pequeña L-Acetil-Carnitina Transporta ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial fase 2 Pérdida de autosuficiencia
Inductores de autofagia
Molécula pequeña Litio Inhibidor de inositol monofosfato fase 3, fallido Supervivencia
Molécula pequeña Rapamicina Inhibidor de TOR fase 2 Número Treg
Molécula pequeña Tamoxifeno Incrementa la beclina-1 fase 2 Fuerza del brazo
Otras estrategias terapéuticas
Anticuerpo Ozanezumab Anticuerpo contra NOGO-A fase 2, fallido Ranking combinado de la escala ALSFRS-R y semanas de supervivencia
Molécula pequeña GDC-0134 Inhibidor de DLK, suprime la respuesta de estrés dependiente de JNK fase 1 seguridad y tolerabilidad
N/A YAM80 N/A fase 2 seguridad y escala ALSFRS-R
Vitamina Metilcobalamina activa la vitamina B12, disminuye los niveles de homocisteína fase 2/3, fallido Supervivencia y escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Pimozida Bloqueante de canales de calcio tipo T, potenciador de las conexiones neuromusculares fase 2 Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Omigapil/TCH346 Antiapoptótico, se une a LA GAPDH fase 2/3, fallido Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Deferiprona Quelante de metal de hierro fase 2/3 Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia
Molécula pequeña AMX0035 Activador de las proteínas de choque térmico fase 2 Seguridad, tolerabilidad y escala ALSFRS-R
Molécula pequeña Arimoclomol Induce la expresión de proteínas de choque térmico fase 3 Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia
Molécula pequeña EH301 Nicotinamida Ribósido, dispara los niveles de NAD+ fase 2 Escala ALSFRS-R
Oligonucleótido antisentido BIIB078 Oligonucleótido dirigido contra C9orf72 fase 1 seguridad y tolerabilidad
Molécula pequeña MD1003 Alta dosis de biotina, favorece la mielinización fase 2 Seguridad, tolerabilidad y panel hematológico
Células madre AstroRX Transplante de astrocitos derivados de células madre embrionarias. fase 1/2 Seguridad y tolerabilidad. Escala ALSFRS-R

Del análisis de la situación general sacan además una serie de hipótesis sobre porqué la tasa de fracasos en esta lista es excesiva. Según sus observaciones, hay varias posibles causas que hayan abocado a tan pobres resultados. Entre estas razones estaría la limitada disponibilidad hasta hace poco de modelos preclínicos. El modelo más usado ha sido el ratón transgénico SOD1. Pero solo el 10% de los casos familiares y el 1% de los esporádicos de ELA tienen mutado ese gen. Además, en los experimentos preclínicos es frecuente que el tratamiento comience antes del inicio de los síntomas de la patología. Esta situación no es la que se produce en la clínica.

Apuntan también a la posibilidad de que haya una contribución debida a defectos en el diseño de los ensayos clínicos. La ELA es una enfermedad muy heterogénea, tanto a nivel genético como a nivel de su desarrollo. Desde que en 1993 se descubrió que SOD1 era una de las causas genéticas de la ELA, otros 30 genes han ido apareciendo asociados a la enfermedad. Esto parecería indicar distintos mecanismos que conducen a la enfermedad. Sin embargo, las diferentes posibles poblaciones de pacientes según sus características genéticas no se encuentran en los criterios de inclusión o exclusión de los ensayos. Esto podría estar camuflando la eficacia en parte de los pacientes.

Además, podría darse el caso de que los agentes terapéuticos no estén alcanzando niveles de exposición adecuados. Por ejemplo, el que algunos agentes antioxidantes alcancen el cerebro podría haber dificultado los ensayos con antioxidantes. O, en el caso del factor CNTF, su vida media es de menos de tres minutos al administrarse intravenosamente. Y otros componentes necesarios para que algunos medicamentos se transporten adecuadamente son poco tolerados por los pacientes. Es por lo tanto necesario que se encuentren biomarcadores adecuados que nos permitan detectar estas situaciones.

En este artículo hacen mención también a que hay actualmente una serie de estrategias que están cambiando este panorama. Un primer ejemplo es el de la terapia génica. El uso de lo que se llaman oligonucleótidos antisentido está siendo aplicado para mutaciones en SOD1, C9orf72, FUS o STMN2.

Dado que TDP-43 se acumula en unos conglomerados tóxicos en las motoneuronas de los pacientes de ELA, se están probando también pequeñas moléculas que cambian el número, tamaño y composición de esos acúmulos.

La agregación de proteínas está también siendo probada con el uso de medicamentos que activan ciertos mecanismos celulares que desagregan proteínas. O también, se está intentando bloquear el paso de proteínas del núcleo al citoplasma para evitar esos agregados.

Como conclusión, destacan la necesidad de identificar los problemas que hayan podido darse históricamente en los ensayos de tratamientos para la ELA. Además de encontrar buenos biomarcadores que segreguen a los pacientes en grupos y faciliten el seguimiento de los efectos de cada tratamiento. Adicionalmente, la aparición de nuevas estrategias para identificar los posibles tratamientos podría aportar más esperanza de encontrar más tratamientos y más efectivos en el futuro.

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