Una revisión de los ensayos clínicos en ELA

por Ana Rubio | Feb 19, 2020 | Investigación

Desde que en 1995 se aprobara el uso de Riluzol para el tratamiento de la ELA, no ha habido en Europa ningún otro tratamiento que haya demostrado ser seguro, tolerable y eficaz. Fuera de Europa se ha aprobado el uso también del Edaravone. Pero los ensayos clínicos que se hicieron con ese tratamiento no daban suficientes garantías a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, de sus siglas en inglés) para ser aprobado. Sin embargo, durante largos años se han realizado multitud de ensayos clínicos en busca de tratamientos contra la ELA.

Recientemente se ha publicado un estudio dirigido por los Dres. James Shorter y Heike J. Wobst en el que se revisan de una manera muy clara la información general publicada sobre los ensayos clínicos en ELA hechos hasta el momento. Dada la importancia de este trabajo para la comunidad de afectados por la ELA, trataremos de hacer un breve resume del mismo aquí.

Primeramente, clasifican los ensayos clínicos realizados según su modo de acción para ir analizando como cada estrategia ha progresado. Todo ello lo resumen en una tabla muy clara y que podéis ver aquí traducida.

Modalidad	nombre del medicamento	Mecanismo de acción	Fase/ Resultado	Indicador primario
Anti inflamatorios/moduladores del sistema inmune
Anticuerpo	Tocilizumab	anticuerpo contra IL-6R	fase 2	Seguridad, tolerabilidad
Polipéptido	ACTH/Acthar gel	ACTH-estimulador de la liberación de glucocorticoides	fase 2, detenido	Escala ALSFRS-R
Polipéptido	IL-2	Promueve la diferenciación de linfocitos T reguladores (Treg)	fase 2	Supervivencia
Molécula pequeña	Ibudilast	Inhibidor de PDE, suprime la activación proinflamatoria glial	fase 2	Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña	Pentoxifilina	Inhibidor dePDE	fase 3, fallido	Supervivencia
Molécula pequeña	Masitinib	inhibidor de CSF-1R/c-kit, suprime la activación y proliferación microglial	fase 2/3	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	NP001	Forma estabilizada de clorito sódico, inhibe la expresión de NF-κB y la producción de IL-1β	fase 2, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Talidomida	Suprime la producción de TNF-α	fase 2, fallido	Escalas ALSFRS-R y Test funcional pulmonar
Péptido mimético	Acetato glatirámero	Trampa de MBP, modula la reactividad de las células T	fase 2, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	CC100	Éster fenetíl de ácido cafeico, suprime la señalización de MAPK y NF-κB	fase 1	Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña	Fingolimod	Agonista de S1PR1, reduce los linfocitos circulantes	fase 2	Escalas ALSFRS-R y Capacidad Vital Supina
Molécula pequeña	Minociclina	Suprime la activación proinflamatoria glial	fase 3, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	pioglitazona	agonista de PPAR-γ, suprime la señal de NF-κB	fase 2, fallido	Supervivencia general
Molécula pequeña	DNL747	inhibidor de RIPK1, suprime la producción de citoquinas microgliales proinflamatorias	fase 1	Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña	Fasudil	Inhibidor de ROCK, suprime la producción de citoquinas microgliales proinflamatorias	fase 2A	Seguridad, tolerabilidad
Molécula pequeña	Ono-2506	Ácido arúndico, modula la actividad de los astrocitos	fase 2, fallido	Capacidad Vital Supina
Proteína	Anakinra	Antagonista del receptor de IL-1	fase 1	Seguridad, tolerabilidad
Nanoburbujas	RNS60	Suprime la NF-κB microglial	fase 2	Escala ALSFRS-R
Antiexcitatorios
Molécula pequeña	Riluzol	Reduce la neurotransmisión glutamatérgica, bloquea los canales de sodio	Aprobado	Supervivencia sin traqueostomía
Molécula pequeña	Retigabina	Agonista de los canales de potasio	fase 2	Inhibición intracortical de intervalo corto
Molécula pequeña	Memantina	Antagonista del receptor NMDA	fase 2, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Talampanel	Antagonista del receptor AMPA	fase 2, fallido	Fuerza isométrica del brazo
Molécula pequeña	Perampanel	Antagonista del receptor AMPA	fase 2	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Mexiletina	Bloqueador del canal de sodio	fase 2, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Ceftriaxona	Incrementa el Transportador de Aminoácidos Excitatorios 2 en los astrocitos	fase 3, fallido	Supervivencia coprimaria y Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Celecoxib	Inhibidor de COX2, suprime la liberación de glutamato de los astrocitos	fase 2, fallido	Contracción isométrica voluntaria máxima
Molécula pequeña	Lamotrigina	Bloqueador del canal de sodio	fase 2, fallido	Escala de Norris
Molécula pequeña	Nimodipina	Bloqueador del canal de calcio	fase 2, fallido	Capacidad Vital Forzada
Molécula pequeña	Gabapentina	Bloqueador de la síntesis de glutamato, bloqueador de canales de calcio	fase 3, fallido	fuerza muscular de brazos
Antioxidantes
Molécula pequeña	Edaravone	Secuestrador de radicales libres	Aprobado (No en Europa)	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Epi‐589	Modula los niveles de glutatión	fase 2	Seguridad
Molécula pequeña	N‐Acetylcysteina	Secuestrador de radicales de oxígeno (precursor de glutatión)	fase 2, fallido	Supervivencia
Vitamina	Vitamina E	Secuestrador de radicales de oxígeno	fase 2, fallido	Puntuación de Norris, supervivencia
Molécula pequeña	Coenzyma Q10	Secuestrador de radicales de oxígeno, cofactor mitocondrial de la cadena transportadora de electrones	fase 2, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Selegilina	Inhibidor de MAO-B; actividad catalasa	fase 2, fallido	Escala AALSRS
Molécula pequeña	Rasagilina	Inhibidor de MAO-B	fase 2, fallido	tiempo a la muerte, escala ALSFRS-R
Terapias contra SOD1
Molécula pequeña	Cu(II)-ATSM	Elimina SOD1 mal plegado	fase 1/2	seguridad y tolerabilidad
Oligonucleótido antisentido	BIIB067	Reduce los niveles de SOD1 mutante	fase 3	Escala ALSFRS-R, marcadores moleculares
Molécula pequeña	Pirimetamina	reduce los niveles de SOD1	fase 1/2	cambio en SOD1 en fluido cefalíco y espinal
Aglutinantes de Troponina
Molécula pequeña	Levosimendan	Activador de la troponina muscular	fase 3	Capacidad Vital Supina
Molécula pequeña	Tirasemtiv	Activador de la troponina en músculo esquelético rápido	fase 3, fallido	Capacidad Vital Supina
Molécula pequeña	CK-2127107	Activador de la troponina en músculo esquelético rápido	fase 2	Capacidad Vital Supina
Factores (Neuro)tróficos
Polipéptido	IGF-1	IGF-1 humana recombinante	fase 3, fallido	Escala AALSRS
Molécula pequeña	Xaliproden	Agonista 5-HT_1A, potenciador del factor neurotrófico no peptídico.	fase 3, fallido	Supervivencia
Polipéptido	EPO	Eritropoietina humana recombinante	fase 3, fallido	Supervivencia
Polipéptido	BDNF	BDNF humana recombinante	fase 3, fallido	Capacidad Vital Forzada
Péptido	GM604	Fragmento peptídico de factor motoneurotrófico	fase 2A	Seguridad, tolerabilidad y biomarcadores
Polipéptido	CNTF	CNTF humano recombinante	fase 2/3, fallido	Fuerza muscular isométrica, Capacidad Vital Forzada
Plásmido	SB509	Factor de transcripción ZFP para la expresión de VEFG	fase 2	Escala ALSFRS-R
Plásmido	VM202	Expresión de HGF	Fase 1/2	seguridad y tolerabilidad
Plásmido	Snn0029	Expresión de VEGF165	Fase 1/2	seguridad y tolerabilidad
Polipéptido	KP-100	HGF humano recombinante	Fase 1	seguridad y tolerabilidad
Células madre	Nurown	Células madre autólogas de la médula osea cultivadas exvivo para inducir su producción de factores neurotróficos	fase 3	Escala ALSFRS-R
Células madre	TCIM/ELA II	infusión intramuscular de células madre de médula ósea autólogas	fase 2	Seguridad. Evolución del proceso patológico en diferentes músculos.
Moduladores de la función mitocondrial
Molécula pequeña	Dexpramipexole	Inhibe el poro de transición de pearmibilidad mitocondrial	fase 3, fallido	Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia
Molécula pequeña	Olexosime	Inhibe el poro de transición de pearmibilidad mitocondrial	fase 2/3, fallido	Supervivencia a los 18 meses
Molécula pequeña	Creatina	Incrementa la producción de ATP mitocondrial	fase 2, fallido	Supervivencia y Contracción isométrica voluntaria máxima
Molécula pequeña	L-Acetil-Carnitina	Transporta ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial	fase 2	Pérdida de autosuficiencia
Inductores de autofagia
Molécula pequeña	Litio	Inhibidor de inositol monofosfato	fase 3, fallido	Supervivencia
Molécula pequeña	Rapamicina	Inhibidor de TOR	fase 2	Número Treg
Molécula pequeña	Tamoxifeno	Incrementa la beclina-1	fase 2	Fuerza del brazo
Otras estrategias terapéuticas
Anticuerpo	Ozanezumab	Anticuerpo contra NOGO-A	fase 2, fallido	Ranking combinado de la escala ALSFRS-R y semanas de supervivencia
Molécula pequeña	GDC-0134	Inhibidor de DLK, suprime la respuesta de estrés dependiente de JNK	fase 1	seguridad y tolerabilidad
N/A	YAM80	N/A	fase 2	seguridad y escala ALSFRS-R
Vitamina	Metilcobalamina	activa la vitamina B12, disminuye los niveles de homocisteína	fase 2/3, fallido	Supervivencia y escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Pimozida	Bloqueante de canales de calcio tipo T, potenciador de las conexiones neuromusculares	fase 2	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Omigapil/TCH346	Antiapoptótico, se une a LA GAPDH	fase 2/3, fallido	Escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Deferiprona	Quelante de metal de hierro	fase 2/3	Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia
Molécula pequeña	AMX0035	Activador de las proteínas de choque térmico	fase 2	Seguridad, tolerabilidad y escala ALSFRS-R
Molécula pequeña	Arimoclomol	Induce la expresión de proteínas de choque térmico	fase 3	Evaluación combinada de funcionalidad y supervivencia
Molécula pequeña	EH301	Nicotinamida Ribósido, dispara los niveles de NAD+	fase 2	Escala ALSFRS-R
Oligonucleótido antisentido	BIIB078	Oligonucleótido dirigido contra C9orf72	fase 1	seguridad y tolerabilidad
Molécula pequeña	MD1003	Alta dosis de biotina, favorece la mielinización	fase 2	Seguridad, tolerabilidad y panel hematológico
Células madre	AstroRX	Transplante de astrocitos derivados de células madre embrionarias.	fase 1/2	Seguridad y tolerabilidad. Escala ALSFRS-R

Del análisis de la situación general sacan además una serie de hipótesis sobre porqué la tasa de fracasos en esta lista es excesiva. Según sus observaciones, hay varias posibles causas que hayan abocado a tan pobres resultados. Entre estas razones estaría la limitada disponibilidad hasta hace poco de modelos preclínicos. El modelo más usado ha sido el ratón transgénico SOD1. Pero solo el 10% de los casos familiares y el 1% de los esporádicos de ELA tienen mutado ese gen. Además, en los experimentos preclínicos es frecuente que el tratamiento comience antes del inicio de los síntomas de la patología. Esta situación no es la que se produce en la clínica.

Apuntan también a la posibilidad de que haya una contribución debida a defectos en el diseño de los ensayos clínicos. La ELA es una enfermedad muy heterogénea, tanto a nivel genético como a nivel de su desarrollo. Desde que en 1993 se descubrió que SOD1 era una de las causas genéticas de la ELA, otros 30 genes han ido apareciendo asociados a la enfermedad. Esto parecería indicar distintos mecanismos que conducen a la enfermedad. Sin embargo, las diferentes posibles poblaciones de pacientes según sus características genéticas no se encuentran en los criterios de inclusión o exclusión de los ensayos. Esto podría estar camuflando la eficacia en parte de los pacientes.

Además, podría darse el caso de que los agentes terapéuticos no estén alcanzando niveles de exposición adecuados. Por ejemplo, el que algunos agentes antioxidantes alcancen el cerebro podría haber dificultado los ensayos con antioxidantes. O, en el caso del factor CNTF, su vida media es de menos de tres minutos al administrarse intravenosamente. Y otros componentes necesarios para que algunos medicamentos se transporten adecuadamente son poco tolerados por los pacientes. Es por lo tanto necesario que se encuentren biomarcadores adecuados que nos permitan detectar estas situaciones.

En este artículo hacen mención también a que hay actualmente una serie de estrategias que están cambiando este panorama. Un primer ejemplo es el de la terapia génica. El uso de lo que se llaman oligonucleótidos antisentido está siendo aplicado para mutaciones en SOD1, C9orf72, FUS o STMN2.

Dado que TDP-43 se acumula en unos conglomerados tóxicos en las motoneuronas de los pacientes de ELA, se están probando también pequeñas moléculas que cambian el número, tamaño y composición de esos acúmulos.

La agregación de proteínas está también siendo probada con el uso de medicamentos que activan ciertos mecanismos celulares que desagregan proteínas. O también, se está intentando bloquear el paso de proteínas del núcleo al citoplasma para evitar esos agregados.

Como conclusión, destacan la necesidad de identificar los problemas que hayan podido darse históricamente en los ensayos de tratamientos para la ELA. Además de encontrar buenos biomarcadores que segreguen a los pacientes en grupos y faciliten el seguimiento de los efectos de cada tratamiento. Adicionalmente, la aparición de nuevas estrategias para identificar los posibles tratamientos podría aportar más esperanza de encontrar más tratamientos y más efectivos en el futuro.