Una investigación reciente revela cómo los cambios sutiles en un microARN pueden conducir a la ELA

por | Sep 1, 2021 | Actualidad, Investigación

Pensando en la conexión entre genes y enfermedad, a menudo se tiende a imaginar algo que funciona como un interruptor de luz: cuando el gen es normal, la persona que lo porta no tiene la enfermedad. En cambio, si el gen muta, se acciona un interruptor y se padece la enfermedad.

Pero no siempre es tan sencillo. Los genes relacionados con enfermedades a menudo tienen diferentes grados de activación o desactivación. En estos casos, hay un punto de inflexión: con solo un cambio biológico aumentado alrededor de un umbral crítico, una persona puede pasar de no tener síntomas a estar muy enferma. La última investigación sobre este tema del Instituto Salk (California, EEUU) tiene implicaciones para estudiar y tratar las causas subyacentes de la ELA y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos. El trabajo, que se publicó en Neuron el 26 de agosto de 2021, también podría ser aplicable a una amplia gama de enfermedades que involucran cambios en los niveles de expresión génica, como el cáncer.

Se han encontrado en pacientes muchos genes asociados con la ELA. Lo que muchos de estos genes tienen en común es que están vinculados a la fabricación de microARN (miARN), moléculas reguladoras que actúan como frenos para reducir la producción de proteínas. Inicialmente, el equipo realizó una revisión sistemática de estudios anteriores que perfilaron los niveles de microARN en pacientes con ELA. Posteriormente, descubrieron que el mismo microARN, llamado miR-218, aparece con niveles bajos en las personas con ELA. Decidieron estudiar por qué los niveles de miR-218 son importantes para que las neuronas motoras hagan su trabajo con normalidad.

El investigador Neal Amin ideó una estrategia para reducir los niveles de miR-218 de una manera controlada para estudiar los efectos sobre el control de los músculos por las neuronas motoras en un modelo de ratón de ELA. Neal Amin descubrió que existe un umbral crítico en algún lugar entre el 36% y el 7% de los niveles normales que conduce a la parálisis muscular y la muerte. Por encima del 36%, las uniones neuromusculares son normales y saludables; por debajo del 7%, los déficits neuromusculares son letales. 

Resulta que miR-218 regula la función de unos 300 genes diferentes. Muchos de ellos codifican proteínas relacionadas con la forma en que las neuronas motoras hacen crecer los axones y envían señales al músculo. Una vez que los niveles de miR-218 cayeron por debajo del 36%, la forma en que estas neuronas podrían enviar señales a los músculos disminuyó drásticamente. 

En lugar de actuar como un simple interruptor, la molécula miR-218 es como un director de orquesta de 300 músicos tocando juntos”, dice Amin. “En lugar de decirles gradualmente a todos los músicos que atenúen el volumen de sus instrumentos al unísono, les está diciendo a algunos músicos que toquen más silenciosamente y a otros que se detengan por completo. Tiene un control mucho más dinámico y complejo sobre la función genética de lo que jamás habíamos apreciado”.

Esta reconstrucción asistida por ordenador muestra cómo la pérdida de microARN-218 (lado derecho) causa sinapsis neuromusculares interrumpidas y da como resultado la parálisis de los músculos necesarios para respirar. Imagen de Neal Amin.

Estos hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos que estén en el centro de los cambios biológicos que conducen a la enfermedad. La investigación no solo tiene implicaciones para la ELA, sino también para otras enfermedades del sistema nervioso, incluida la esquizofrenia, que también se ha asociado con cambios en el nivel de expresión de los microARN.

Referencia: Neal D. Amin, Gokhan Senturk, Giancarlo Costaguta, Shawn Driscoll, Brendan O’Leary, Dario Bonanomi, Samuel L. Pfaff. A hidden threshold in motor neuron gene networks for survival revealed by modulation of miR-218 dose. Neuron DOI: 10.1016/j.neuron.2021.07.028

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