Una estrategia terapéutica para controlar los daños por TDP-43 asociados a la ELA.

por | Mar 31, 2020 | Investigación | 0 Comentarios

Una vez más, hablamos de la proteína TDP-43. Nos hemos referido a ella en varias noticas anteriores (como aquí y aquí) y seguro que hablaremos mucho más de ella en el futuro. Esta proteína tiene una función natural en las células dentro del núcleo. Ahí trabaja en situaciones normales sin generar problemas al funcionamiento de las motoneuronas.

Pero en una inmensa mayoría de los enfermos de ELA, esta proteína cambia su comportamiento. Aparece fuera del núcleo y comienza a agregarse entre sí hasta formar acúmulos que interrumpen el funcionamiento normal de las motoneuronas. Hay algunos pacientes que tienen problemas con TDP-43 debido a que tienen alguna mutación en su gen, pero no es el caso de la mayoría. Lo más frecuente es que distintos factores acaben induciendo los fallos en la función de TDP-43 que se ven en casi todos los pacientes de ELA. Lo que está claro es que esta proteína, por fallos genéticos directos, o por fallos inducidos por otros factores celulares, tiene un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. Por eso se están realizando muchos esfuerzos en buscar terapias que ataquen esta diana.

Esta es una de las principales vías de trabajo por parte del consorcio de investigadores del proyecto ELA-Madrid. Miembros de este grupo de investigadores acaban de publicar un artículo con sus últimos logros en una prestigiosa revista.

La proteína TDP-43 para regular su función en las células sufre una transformación bioquímica concreta. El cambio que sufre es lo que se llama fosforilación y se hace por una enzima que se llama CK-1δ. Es un proceso normal en las células, pero en los pacientes de ELA parece que se produce de forma errónea. Cuando se fosforila de manera equivocada, pasa del núcleo al citoplasma, se agrega e impide el buen funcionamiento de las motoneuronas.

En el consorcio de investigadores ELA-Madrid han desarrollado una molécula que actúa inhibiendo a CK-1δ. La idea es frenar la fosforilación errónea de TDP-43 para impedir su efecto dañino en las motoneuronas. Al inhibidor que han desarrollado lo han llamado IGS-2.7 y han comprobado su efecto terapéutico en modelos de ratón y en células de pacientes de ELA.

En sus experimentos, estuvieron dando un tratamiento continuo de IGS-2.7 a ratones con la proteína TDP-43 humana que causa una de las formas de ELA familiar. Estos ratones tienen una progresiva pérdida de peso y una evidente pérdida de motoneuronas. En los ratones tratados con IGS-2.7 estos síntomas se corregían significativamente. También se produce la activación de las células gliales, que causa inflamación y tiene efectos negativos en el progreso de la ELA. Cuando se trata con IGS-2.7 a estos ratones, esto también se bloquea.

Al ver que efecto tenía IGS-2.7 en células provenientes de pacientes de ELA, pudieron ver que bajaba de verdad la fosforilación de TDP-43d. Además, pudieron observar que esto se relacionaba también con que la proteína permanecía en el núcleo de las células. No observaban los agregados de TDP-43 que se ven en las células sin tratamiento con IGS-2.7. Estos resultados parecen apuntar a que la estrategia de limitar la acción de CK-1δ podría ser una estrategia prometedora en la búsqueda de terapias para la ELA. Dentro de esta estrategia, IGS-2.7 parece ser un buen candidato como fármaco que pruebe su eficacia en ensayos clínicos. Esperemos que los resultados que se muestren en pacientes sean positivos en futuros ensayos.

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