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Tofersen no logra desacelerar la ELA-SOD1 en el ensayo VALOR, pero se ven tendencias esperanzadoras

por | 28 Oct 2021

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Tofersen, un tratamiento experimental para pacientes con ELA con mutaciones en el gen SOD1, no logró disminuir significativamente la tasa de progresión de la enfermedad en relación con un placebo en un ensayo de fase 3.

Estos hallazgos de primera línea significan que el estudio VALOR (NCT02623699), que está probando tofersen en 108 adultos con ELA-SOD1, no alcanzó su objetivo principal. Sin embargo, se observaron tendencias a favor del tofersen en otras medidas, incluidas las evaluaciones de la fuerza muscular, la calidad de vida y la función pulmonar.

«La decepción que se sentirá entre la comunidad de ELA está teñida con cierto estímulo de que las tendencias en las medidas secundarias se dirigen constantemente en la dirección correcta», dijo el Dr. Brian Dickie, director de desarrollo de investigación de la Asociación MND, en comunicado de prensa.

Biogen, la empresa que desarrolla tofersen, está en comunicación con las agencias reguladoras y otras partes interesadas para determinar los próximos pasos probables para el desarrollo de tofersen.

Como se anunció anteriormente, la compañía ahora expandirá su programa de acceso temprano en curso para incluir a la población más amplia de ELA-SOD1 en países donde dichos programas están permitidos y se puede garantizar el acceso a la medicación. Hasta la fecha, solo los pacientes con una enfermedad de progresión muy rápida pudieron adquirir el medicamento a través de este programa de uso compasivo.

“Tras las discusiones con investigadores, especialistas en bioética y habiendo escuchado la voz de los grupos de defensa de los pacientes, ampliaremos el acceso temprano a tofersen a todos los pacientes elegibles con ELA-SOD1 a través de nuestro programa de acceso ampliado ya establecido”, Alfred Sandrock, Jr., MD, PhD, jefe de investigación y desarrollo de Biogen, dijo en un comunicado separado.

Las mutaciones en el gen SOD1 representan hasta el 20% de los casos de ELA familiar y hasta el 2% de los casos de enfermedad esporádica. Tofersen es un medicamento a base de ARN diseñado para reducir la producción de la proteína SOD1 anormal que se origina a partir del gen mutado.

VALOR es un ensayo fundamental de fase 1/2/3, internacional, controlado con placebo, que evaluó el tofersen en pacientes con ELA con mutaciones en SOD1. En las Fase 1/2, se encontró que la terapia era segura y reducía significativamente los niveles de SOD1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal.

Durante la Fase 3 se reclutaron a 108 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente a ocho inyecciones en el canal espinal de tofersen (100 mg) o un placebo, administradas durante seis meses. Entre los participantes, 60 tenían una enfermedad de progresión rápida, mientras que los 48 restantes tenían una enfermedad de progresión más lenta.

Su objetivo principal era evaluar los efectos de 28 semanas de tratamiento en las puntuaciones de la Escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R). Los resultados no mostraron diferencias significativas en estas puntuaciones entre los que recibieron tofersen o placebo.

Pero las tendencias hacia los beneficios con tofersen, aunque no estadísticamente significativas, se observaron en algunas medidas secundarias, incluida la capacidad vital lenta (una medida de la función pulmonar) y el dinamómetro de mano (una medida de la fuerza muscular). Fueron evidentes tendencias similares en las medidas informadas por los pacientes sobre la gravedad de la enfermedad, la calidad de vida y la fatiga.

En particular, los niveles totales de proteína SOD1 en el LCR fueron notablemente más bajos entre los pacientes tratados que los de un placebo, en un 38% y un 26% en los grupos de progresión más rápida y más lenta, respectivamente. Se observó una diferencia similar para los niveles de cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un marcador de daño a las células cerebrales.

“Los resultados del estudio VALOR son alentadores, ya que muestran la reducción de la proteína SOD1, la reducción del neurofilamento, un biomarcador potencial para la enfermedad neurodegenerativa y señales positivas en múltiples criterios de valoración clave que incluyen medidas de aspectos importantes de la vida diaria de los pacientes con ELA-SOD1” dijo el Dr. Timothy Miller, investigador principal de VALOR y director del Centro de ELA en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.

De los 108 pacientes inscritos en VALOR, 95 decidieron pasar a su extensión abierta en curso (NCT03070119), donde todos están recibiendo tofersen. Este estudio debe finalizar en junio de 2024.

Los análisis de los datos de VALOR y el estudio de extensión indican que las personas que comenzaron con tofersen antes en el curso de la enfermedad tendían a tener mejores resultados a largo plazo, según Biogen.

“Los datos del estudio de fase 3 de tofersen y su extensión de etiqueta abierta mostraron signos de desaceleración de la progresión de la enfermedad en personas con SOD1-ELA”, dijo Sandrock.

“Hay preguntas que deben abordarse, sobre si el medicamento debe administrarse antes en la enfermedad y durante un período de tiempo más prolongado, así como si los niveles de la proteína tóxica SOD1 aún son demasiado altos y deben eliminarse incluso más”, dijo Dickie.

Los eventos adversos (efectos secundarios) más comunes informados en pacientes tratados con tofersen fueron dolor de cabeza, dolor en las extremidades, dolor de espalda, caídas y dolor relacionado con la administración del tratamiento.

Actualmente, Biogen está llevando a cabo otro estudio, llamado ATLAS (NCT04856982), que prueba el tofersen en personas con mutaciones de SOD1 que aún no han desarrollado ELA pero muestran niveles elevados de NfL. Este estudio está reclutando activamente adultos en sitios en los EE. UU., Canadá, Europa, España, Asia, Brasil y Australia.

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