NurOwn beneficia a los pacientes con ELA menos grave, según muestran los análisis

por | 23 Dic 2021

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Los hallazgos de otro análisis estadístico de los datos del ensayo clínico de fase 3 de NurOwn (NCT03280056), que respaldan aún más los beneficios potenciales de la terapia de Brainstorm Cell Therapeutics en pacientes con ELA en una etapa anterior han revelado que una proporción significativamente mayor de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con progresión menos severa mostró una graduación más lenta de la ELA con la terapia basada en células en investigación NurOwn en comparación con un placebo. Anteriormente, los datos de primera línea mostraban que la terapia no cumplía con el objetivo principal de ralentizar significativamente la progresión de la ELA en relación con un placebo en toda la población de pacientes. «La publicación ofrece una visión transparente de este importante ensayo de fase 3 de NurOwn, lo que sugiere un impacto clínico significativo con NurOwn», dijo en un comunicado de prensa Stacy R. Lindborg, PhD, vicepresidenta ejecutiva y directora de desarrollo de Brainstorm y una de las autoras del estudio. «Cuando se ve en su totalidad, creemos que los datos del ensayo proporcionan evidencia de la efectividad de NurOwn para generar un beneficio clínico significativo para los pacientes con ELA con una enfermedad menos avanzada», dijo Chaim Lebovits, director ejecutivo de Brainstorm. NurOwn implica recolectar células madre mesenquimales (MSC) de la propia médula ósea de un paciente y expandirlas y madurarlas hasta convertirlas en células que producen altos niveles de factores neurotróficos, moléculas que promueven el crecimiento y la supervivencia de las células nerviosas. Las MSC son células madre que pueden generar una variedad de otros tipos de células. A continuación, las células maduras se inyectan en el canal espinal del paciente para promover y respaldar la reparación de las células nerviosas, lo que se espera que ayude a retrasar la progresión de la enfermedad. El estudio de fase 3 evaluó si la terapia era superior a un placebo para ralentizar la progresión de la enfermedad en 189 adultos (127 hombres y 62 mujeres) con ELA de progresión rápida que fueron reclutados en seis sitios de EE. UU. Los participantes, con una edad media de 49 años, fueron asignados al azar para recibir tres inyecciones de NurOwn o un placebo, directamente en el canal espinal cada dos meses. La progresión de la enfermedad se evaluó con la escala ALSFRS-R, que evalúa la capacidad para realizar actividades de la vida diaria, con puntuaciones más altas (máximo de 48) que indican mejores capacidades funcionales. Los datos de primera línea, anunciados en noviembre de 2020, mostraron que una mayor proporción de pacientes tratados con NurOwn (32,6%) tenían una progresión de la enfermedad más lenta, según lo medido por la proporción de pacientes que mostraban al menos una tasa de disminución de 1,25 puntos más lenta en el ALSFRS-R: en relación con los que recibieron un placebo (27,7%). Sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación estadística, lo que significa que el ensayo no alcanzó su objetivo principal. Tampoco se alcanzaron las metas secundarias. En cambio, los análisis en un subgrupo de pacientes con una enfermedad menos grave (puntuaciones ALSFRS-R de 35 o más) al inicio del estudio (línea de base) mostraron efectos del tratamiento más importantes. Específicamente, el doble de pacientes tratados con NurOwn mostró una progresión de la enfermedad más lenta que los que recibieron un placebo (34,6% frente a 15,6%), pero nuevamente estas diferencias no alcanzaron significación estadística. Los investigadores señalaron que esto puede deberse a la proporción mayor de lo esperado de participantes con ELA más avanzada (y más alta que en otros ensayos de ELA en etapa tardía), lo que limitó el número de personas clasificadas como con enfermedad en etapa más temprana. Esto probablemente redujo el poder estadístico. Para incluir un porcentaje más alto de participantes con enfermedad menos avanzada, los investigadores llevaron a cabo un análisis estadístico a posteriori (los realizados después de que se completa el ensayo) en un subgrupo de pacientes con una puntuación ALSFRS-R superior a 25 al inicio del estudio, lo que representa el 77% de Participantes. Aquí, el 34,7% de los pacientes que recibieron NurOwn y el 20,5% de los que recibieron placebo lograron una progresión más lenta de la enfermedad, y esta diferencia casi alcanzó la significación estadística. Otros análisis mostraron que se lograron diferencias significativas entre los grupos al considerar otros umbrales ALSFRS-R, como puntajes iguales o superiores a 27, 28 o 31. Los resultados a través de los umbrales ALSFRS-R mostraron que los pacientes con una enfermedad menos grave también experimentaron una reducción de la puntuación más baja, de aproximadamente 2 puntos, lo que se considera clínicamente significativo, durante el estudio que aquellos con una enfermedad más avanzada. Nuevamente, estas diferencias en el declive de la pendiente alcanzaron significación estadística para algunos de los grupos basados ​​en el umbral ALSFRS-R analizados, como aquellos con puntajes de referencia de 28 y más, 30 y más, o 31 y más. «La inclusión de participantes del ensayo con enfermedad de ELA más avanzada parece haber tenido un efecto diluyente que puede haber reducido la capacidad de mostrar un efecto de tratamiento en la población general del estudio», afirmó Brainstorm en el comunicado. Además, el tratamiento con NurOwn produjo reducciones significativas en los niveles de varios biomarcadores de neuroinflamación y neurodegeneración del líquido cefalorraquídeo (LCR) y aumentos significativos de los factores neurotróficos, mientras que estos biomarcadores permanecieron sin cambios con el placebo. El LCR es el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal. El modelado estadístico mostró que los niveles de algunos de estos biomarcadores podrían predecir las respuestas al tratamiento, pero se necesitan más estudios para confirmar su valor predictivo, anotó el equipo. NurOwn fue generalmente bien tolerado, sin diferencias de grupo clínicamente significativas en términos de evaluaciones de seguridad. «Hay señales tanto biológicas como clínicas de un efecto del tratamiento; como comunidad, debemos revisarlas cuidadosamente», dijo Merit Cudkowicz, MD, primera autora del estudio y una de las principales investigadoras del ensayo. “Comprender cómo usar biomarcadores para personalizar tratamientos, como NurOwn, es una nueva dirección esencial en el desarrollo de la terapia de ELA”, agregó Cudkowicz, quien también es director del Centro Healey para ELA y jefe de neurología del Hospital General de Massachusetts en Boston. “Creemos que, en conjunto, estos resultados demuestran el potencial de NurOwn para abordar las necesidades insatisfechas de los pacientes con ELA”, dijo Lindborg. Referencia: A Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Study of Mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Merit E. Cudkowicz MD,Stacy R. Lindborg PhD,Namita A. Goyal MD,Robert G. Miller MD,Matthew J. Burford MD,James D. Berry MD,Katharine A. Nicholson MD,Tahseen Mozaffar MD,Jonathan S. Katz MD,Liberty J. Jenkins MD,Robert H. Baloh MD,Richard A. Lewis MD,NathanP. Staff MD,Margaret A. Owegi DO,Donald A. Berry PhD,Yael Gothelf PhD,Yossef S. Levy PhD,Revital Aricha PhD,Ralph Z. Kern MD,Anthony J. Windebank MD,Robert H. Brown Jr MD. Muscle & Nerve, 10 December 2021. https://doi.org/10.1002/mus.27472

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