La maquinaria de reciclaje en las células es importante en la ELA.

por | Mar 31, 2020 | Investigación | 0 Comentarios

En la ELA familiar, el gen más comúnmente afectado es el gen C9orf72. En este caso, la modificación que se produce tiene lugar en lo que se llama un intrón. Y es curioso que tenga un impacto tan fuerte. Los genes son los bloques de información que hay en el ADN en los que se encuentra la información, las instrucciones, para fabricar las proteínas. Los genes tienen, en general, dos “regiones” según su función. En primer lugar, tenemos las regiones reguladoras que se sitúan justo antes y después de la llamada “secuencia codificante”. En estas zonas se unen factores que indican si el gen tiene que estar activo o inactivo.

La región codificante es donde se encuentra la secuencia que puede ser traducida de verdad en la formación de proteínas. Pero hay dos tipos de secuencias en esta región codificante; los exones y los intrones. En los exones es donde está puramente la información que dará lugar a proteínas. Los intrones son regiones que separan a los exones y que durante mucho tiempo se ha creído que eran meros espaciadores. Actualmente se ha podido ver que también tienen funciones que modulan la actividad del gen en el que se encuentran.

El tipo de mutación que suele generar enfermedades es aquel que produce proteínas con errores. Pero en el caso del gen C9orf72, los exones, donde está la información que produce directamente la proteína, no tiene normalmente ningún problema en los pacientes de ELA. En este caso, la mutación que crea los problemas se localiza en el primer intrón de este gen. Es una zona que no se traduce directamente en proteína así que es curioso que tenga un efecto tan acusado.

Lo que sucede en este caso es que, dentro de este intrón del gen se produce una masiva repetición de una pequeña secuencia. Aún está en estudio cual es el mecanismo por el cual genera problemas tan graves en las células. Una de las hipótesis que se plantean en base a ciertas pruebas en los laboratorios es que acaban produciendo una proteína propia, una proteína de repetición dipética (DPR). Esta proteína estaría compuesta solo por la repetición de dos aminoácidos y se acumularía en las células. Produciría agregados que impiden el buen funcionamiento de las células.

Ha sido publicado recientemente en la revista EMBO Journal un estudio en el que apuntan a que el problema con estas DPRs no estaría solo en la célula donde se producen, sino que afectarían también a otras células vecinas.

El grupo de investigadores del Centro Alemán para las Enfermedades Neurodegenerativas dirigido por el Dr. Edbauer ha hecho algunas observaciones sobre este hecho y su relación con los acúmulos de proteína TDP-43.

Ya en varios estudios anteriores, diversos investigadores habían observado que hay una cierta relación entre la detección de los DPRs derivados del C9orf72 y la agregación de TDP-43. En este nuevo artículo, lo que observan es que es algo que se asocia más a un tipo concreto de DPR y que está también relacionado con su transmisión de célula a célula. Esta relación queda también confirmada porque, cuando se bloquea el tránsito de DPR entre células, el efecto en la agregación de TDP-43 se bloquea también.

Este efecto se debe no a que haya una agregación conjunta de ambos factores. Lo que han podido observar los investigadores es que se debe a que los DPR bloquean el proteosoma. Muchos os preguntaréis que es esto del proteosoma, pues bien, es la planta de reciclaje de proteínas de las células. Es el sistema por el cual la célula va eliminando las proteínas dañadas o inservibles. Las deshace en aminoácidos que pueden usarse nuevamente para hacer proteínas. Así que, al bloquearse el proteosoma, el TDP-43 no se puede eliminar bien y forma agregados. De hecho, al aplicar una droga que potencia la actividad del proteosoma, los agregados de TDP-43 producidos por las DPRs disminuyen.

¿Porqué es importante esta nueva información? Por un lado, sabemos que hay problemas en las motoneuronas de la mayoría de los pacientes de ELA en las que se detectan agregados de TDP-43. Entender cómo se forman estos agregados es la única vía para mejorar la búsqueda de terapias actuando en este paso.

Por otro lado, en este estudio se da un paso más en entender que la ELA no es un problema de las motoneuronas solas. Hay otras células vecinas que están influyendo en el progreso de la enfermedad. En este estudio han podido comprobar que, bloqueando el paso entre células de las DPRs, su efecto es menor.

Además, han podido señalar cual sería el mecanismo que habría que modificar con tratamientos para revertir el efecto. Según sus observaciones, el efecto dañino de C9ofr mutado se compensaría activando más el proteosoma. Al menos en parte. Esto permite ahora que se busquen fármacos que estén mejor diseñados. Con un paso así, la búsqueda de terapias se debería hacer más eficiente y dar resultados en un tiempo más corto.

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