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La ELA infantil puede ser causada por exceso de síntesis de un tipo de grasas

por | 8 Oct 2021

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Un equipo de científicos del Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos ha descubierto un posible origen de ELA que empieza a manifestarse en la infancia, con progresión más lenta y que está vinculada a un gen denominado SPTLC1, que forma parte del sistema de producción de grasa del cuerpo.

Los resultados de este estudio, publicados en la revista Nature Medicine, revelan que, silenciando el gen SPTLC1 por técnicas moleculares, se podría combatir eficazmente este tipo de ELA. En los pacientes incluidos en este estudio, los síntomas iniciales de la ELA como caminar de puntillas o la espasticidad se iniciaron cuando tenían cuatro años de edad. Al terminar el trabajo habían vivido entre 5 y 20 años más que los pacientes de ELA adultos.

El doctor Bönnemann dirige un equipo de investigadores que utiliza técnicas genéticas avanzadas para resolver algunos de los trastornos neurológicos infantiles más misteriosos del mundo. En este estudio, el equipo descubrió que 11 de estos casos tenían ELA vinculada a variaciones en la secuencia de ADN de SPLTC1, un gen responsable de la fabricación de una clase diversa de grasas llamadas esfingolípidos. Además, el equipo colaboró con científicos de los laboratorios dirigidos por la doctora Teresa M. Dunn, profesora y catedrática de la USU, y el doctor Thorsten Hornemann, de la Universidad de Zúrich (Suiza). Juntos no sólo encontraron pistas sobre cómo las variaciones en el gen SPLTC1 conducen a la ELA, sino que también desarrollaron una estrategia para contrarrestar estos problemas.

Durante décadas, el equipo de la doctora Dunn había estudiado el papel de los esfingolípidos en la salud y la enfermedad. Con la ayuda del equipo de Dunn, los investigadores volvieron a examinar las muestras de sangre de los pacientes con ELA y descubrieron que los niveles de los esfingolípidos típicos eran anormalmente altos. Esto sugería que las mutaciones de la ELA potenciaban la actividad de la proteína serina palmitoiltransferasa (SPT).

Estudios anteriores habían sugerido que la suplementación con serina puede ser un tratamiento eficaz para la neuropatía hereditaria sensorial y autónoma tipo 1. Basándose en sus resultados, los autores de este estudio recomendaron evitar los suplementos de serina al tratar a los pacientes con ELA. A continuación, el equipo de la doctora Dunn realizó una serie de experimentos que demostraron que las mutaciones causantes de la ELA impiden que otra proteína llamada ORMDL inhiba la actividad de la SPT.

Aunque en los análisis de sangre de los pacientes no se encontraron signos de esfingolípidos dañinos, al examinar de nuevo las muestras, los científicos observaron que los niveles de esfingolípidos típicos eran anormalmente altos. Esto sugirió que las mutaciones de la ELA mejoraron la actividad de la SPT. En otra serie de experimentos los investigadores demostraron que las mutaciones que provocan ELA impiden que otra proteína, la ORMDL, inhiba la actividad de la SPT.

La Dra. Dunn comenta: “Nuestros resultados sugieren que estos pacientes con ELA viven esencialmente sin un freno en la actividad de la SPT. La SPT está controlada por un circuito de retroalimentación. Cuando los niveles de esfingolípidos son altos, las proteínas ORMDL se unen y ralentizan la SPT. Las mutaciones que estos pacientes llevan esencialmente cortocircuitan este bucle de retroalimentación”. “Pensamos que restaurar este freno puede ser una buena estrategia para tratar este tipo de ELA”.

Estos estudios demuestran que la biosíntesis de esfingolípidos como mecanismo metabólico es fundamental para la enfermedad de las neuronas motoras. En concreto, el control de este mecanismo parece esencial para poder controlar la ELA de inicio temprano.

Referencia: Payam Mohassel et al. Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis.Nature Medicine, VOL 27, July 2021

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