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Identifican el mecanismo biológico que causa la destrucción de neuronas en ELA

por | 23 Dic 2021

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Neurocientíficos y clínicos de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol, de la Universidad de Tel Aviv, junto con especialistas de varios países europeos y de Estados Unidos, detallan en Nature Communication el mecanismo biológico que da origen a la destrucción nerviosa en la ELA.

El coordinador del estudio, el profesor Eran Perlson, opina que “solo alrededor del 10% de los pacientes tienen antecedentes familiares con mutaciones génicas conocidas, pero el 90% restante es un misterio. La parálisis causada por la enfermedad es el resultado del daño en las neuronas motoras, que conduce a la degeneración de las terminaciones nerviosas y la pérdida de la inervación muscular. Esto conduce, consecuentemente, a la degeneración del nervio y la muerte de las neuronas motoras en la médula espinal, sin embargo hasta ahora no podíamos entender el mecanismo biológico básico que causa el daño inicial detrás de esta cascada viciosa”.

El estudio se ha centrado en investigar la proteína TDP-43 la cual ya se sabe que se acumula de forma anormal en los cerebros de aproximadamente el 95% de los pacientes con ELA. El profesor Perlson y su equipo han revelado un vínculo biológico novedoso entre la acumulación de proteínas y la degeneración de las sinapsis entre las terminaciones de las neuronas motoras y los músculos (uniones neuromusculares), que traducen los comandos neuronales en movimientos físicos.

Los resultados de biopsias musculares tomadas de pacientes con ELA ofrecieron el dato a los investigadores de que la proteína tóxica se acumula también en una gran proximidad a estas uniones neuromusculares, durante las primeras etapas de la enfermedad y antes de que los pacientes desarrollen síntomas graves. Experimentos en el laboratorio con modelos animales demostraron que la acumulación de la proteína TDP-43 en la unión neuromuscular inhibe la capacidad de sintetizar localmente proteínas que son esenciales para la actividad mitocondrial, indispensable para los procesos celulares fundamentales. La disfunción de las mitocondrias en los terminales nerviosos conduce a la interrupción de la unión neuromuscular y, en última instancia, a la muerte de las neuronas motoras.

El profesor Perlson comenta: “Demostramos que en la ELA esta proteína sale del núcleo y se acumula en toda la célula y particularmente en la unión neuromuscular. Como la función de las neuronas motoras depende de estas uniones neuromusculares, nos dimos cuenta de que este hallazgo podría ser de importancia crítica. Descubrimos que las acumulaciones formadas por la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares atrapan moléculas de ARN e impiden la síntesis de proteínas esenciales para la función mitocondrial”.

Este estudio es de especial relevancia ya que las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células y son los principales proveedores de energía para numerosos procesos celulares, incluida la transmisión neuronal. La condensación de la proteína TDP-43 en las uniones neuromusculares da como resultado un agotamiento de energía severo y previene la reparación mitocondrial.

Referencia: Axonal TDP-43 condensates drive neuromuscular junction disruption through inhibition of local synthesis of nuclear encoded mitochondrial proteins. Topaz Altman, Ariel Ionescu, Amjad Ibraheem, Dominik Priesmann, Tal Gradus-Pery, Luba Farberov, Gayster Alexandra, Natalia Shelestovich, Ruxandra Dafinca, Noam Shomron, Florence Rage, Kevin Talbot, Michael E. Ward, Amir Dori, Marcus Krüger & Eran Perlson. Nature Communications, volume 12, Article number: 6914 (2021)

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