20, November

Reflexiones sobre el estudio publicado en JCI Insight acerca de la pimozida en la ELA


Se sabe que la ELA es una enfermedad compleja con una patogénesis (origen y evolución) multifactorial en la que varios factores pueden estar implicados. Entre estos factores se incluyen la excitotoxicidad mediada por glutamato, el estrés oxidativo, la alteración mitocondrial y la disfunción y agregación de proteínas anormales.

A pesar de numerosos estudios sobre la disfunción de la neurona motora en ELA, todavía se debate si el deterioro de la misma debe considerarse un fenómeno de muerte progresiva, en el que los daños primarios ocurren en las neuronas motoras de la corteza (es decir, a través de excitotoxicidad del glutamato o excitabilidad neuronal alterada) y luego se extienden de forma anterógrada a las proyecciones corticoespinales o si la ELA tiene que considerarse una axonopatía distal en la que la degeneración de la neurona motora comienza en las terminaciones nerviosas y avanza hacia los cuerpos celulares en una forma de muerte.

Dada la complejidad de la patogénesis de ELA, es razonable considerar que ambos procesos de muerte pueden ocurrir independientemente uno del otro.

Independientemente del modo de progresión, se reconoce que el daño en la unión neuromuscular, que conduce a la pérdida de la inervación nerviosa del músculo esquelético, es un punto clave en el inicio de los síntomas clínicos de ELA y en su patogénesis.

El grupo de Montreal (Robitaille R) ha seguido una línea de estudio de la unión neuromuscular en diferentes modelos animales y su rol en la patogénesis de la enfermedad.

La alteración del metabolismo del calcio es conocido en la ELA, por sus implicaciones en la muerte neuronal mediada por glutamato. Es por ello que ya en los 90 se intentaron ensayos clínicos con fármacos que bloqueaban canales de calcio como el verapamilo, sin buenos resultados.

El grupo presenta un trabajo con pimozida, un antipsicótico con propiedades neurolépticas que en los 80 fue aceptado como medicamento huérfano por la FDA para su uso en enfermedades neurodegenerativas.

En este estudio testaron una biblioteca de fármacos, entre ellos neurolépticos, en modelos animales como posibles neuroprotectores, demostrando una estabilización de la unión neuromuscular en concreto con pimozide, por un efecto bloqueante sobre canales de calcio, tras testarlo directamente en la unión neuromuscular.

El fármaco ha sido probado en modelos sencillos de ELA: el gusano C. Elegans (modelo de TDP-43) y el pez cebra (TDP-43, FUS y SOD1) donde es capaz de estabilizar la transmisión neuromuscular.

Por otra parte, utilizando músculos extraídos del animal transgénico G37R demuestran un incremento en la transmisión neuromuscular en un experimento “exvivo”.

Tras demostrar efectividad en modelo animal y seguridad en los enfermos, estudiaron su efecto en 25 pacientes durante 6 semanas, valorando fuerza muscular, escala funcional, función respiratoria y estabilización de la unión neuromuscular.

Para valorar esta última, desde el punto de vista electromiográfico, realizaron una estimulación repetitiva en musculatura de las manos y en trapecio. Se observó una diferente respuesta según el músculo estudiado, diferencia que justifican en miembros superiores por el fenómeno de la mano partida.

A su vez, el grupo realizó un balance muscular a los pacientes, objetivándose estabilización en los tratados respecto al placebo.

El estudio no mostró diferencias en la Escala de ALSFR ni en la capacidad vital forzada.

A la vista de las limitaciones del estudio, corta duración, bajo número de pacientes tratados, el grupo plantea ensayar esta molécula con un número mayor de pacientes. Habrá que esperar, por tanto, a los resultados de este estudio. No obstante, la actuación de fármacos directamente sobre unión neuromuscular es una posibilidad a tener en cuenta, y esperamos que obtengan tengan buenos resultados.

Referencia

Shunmoogum A. Patten,  Dina Aggad,   Jose Martinez,   Elsa Tremblay,   Janet Petrillo, Gary A.B. Armstrong,   Alexandre La Fontaine, Claudia Maios, Meijiang Liao,  Sorana Ciura,  Xiao-Yan Wen, Victor Rafuse, Justin Ichida, Lorne Zinman, Jean-Pierre Julien, Edor Kabashi, Richard Robitaille, Lawrence Korngut, J. Alexander Parker, and Pierre Drapeau. Neuroleptics as therapeutic compounds stabilizing neuromuscular transmission in amyotrophic lateral sclerosis. JCI Insight.  2017;2(22):e97152. doi:10.1172/jci.insight.97152.

“*La información aquí suministrada no debe ser entendida en ningún caso como un sustituto del oportuno consejo médico profesional.”

 

 

 

 

 

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  1. Muchas gracias, Mónica y Rosario, por el informe y vuestra esmerada dedicación.
    Hasta siempre !!!!

    Araceli y Salvador